En el verano de 2010 el extremo llegó al Madrid de Mourinho a cambio de 25 millones de euros (+ 8 en variables) con pinta de suplente pero hechuras de titular. Pronto se convirtió en un jugador clave para el técnico luso y posteriormente con un Carlo Ancelotti que improvisó para él unanueva posición que le hizo crecer en valor de mercado.
El argentino no se tomó bien el papel de suplente tras el fichaje de Bale y el preparador italiano le dio cariño cuando el Bernabéu clamaba contra él después de acomodarse los genitales tras ser sustituido en un partido de Liga BBVA. Tras el enfrentamiento con la afición pasó ocupar la posición de volante en el centro del campo y fue uno de los mejores jugadores en el Real Madrid campeón de Copa del Rey y Champions League.
Tras levantar la Décima pidió un aumento de ficha y su negociación con el club blanco acabó en las oficinas de Old Trafford. El nuevo Manchester de Louis Van Gaal desembolsó 75 millones de euros por el jugador del Real Madrid, que hizo la mayor venta de su historia. Durante los primeros meses de competición, el argentino brilló desde la zona izquierda del ataque pero los problemas con las lesiones y los problemas extradeportivos surgidos a raiz de un robo en su casa acabaron percutiendo en el rendimiento del jugador que no acabó bien con el técnio holandés.