El 15 de febrero de 2004, Guillermo Ochoa debutó como guardameta del Club América en el Clausura Mexicano. Lo hizo a la temprana edad de 18 años y ante Monterrey.
La estrella mexicana se mostró firme bajo palos y ayudó a su equipo a quedarse con los tres puntos en casa, consiguiendo una importante y ajustada victoria por 3-2 en la quinta jornada de Liga. Ahora acumula 316 partidos oficiales con el América.